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Dr Alfons Lawen

Senior Lecturer

Alfons Lawen Telefon:
+61 3 9905 3711

Faksimile:
+61 3 9905 3726

Email:
Alfons.Lawen@med.monash.edu.au

 

Beruflicher Werdegang:

Ich habe in Würzburg Diplom-Chemie studiert und eine Doktorarbeit in der Biochemie gemacht. Nach einer Postdoc Zeit an der Technischen Universität in Berlin, habe ich dort meine eigene Forschungsgruppe etabliert. Im März 1993 bekam ich eine Lecturerposition (vergleichbar in etwa einer C2-Professur) am Institut für Biochemie und Molekulare Biologie der Monash University in Melbourne, wo ich gegenwärtig als Senior Lecturer tätig bin.

Forschung:

Ich habe intensiv im Gebiet der Biosynthese des Immunosuppressums Cyclosporin A veröffentlicht. Seit meiner Ankunft hier habe ich auch begonnen, an einem Enzymsystem zu arbeiten, das in der Plasmamembrane von menschlichen Zellen sitzt, und dessen Einfluß auf die Apoptose (Zelltod) analysiert. Außerdem habe ich - gemeinsam mit Prof. Kim Ng und seine Gruppe (vom Institut für Psychologie) an der Biochemie der Gedächtnisbildung gearbeitet.

Der Schwerpunkt unserer Forschung liegt auf dem Gebiet der Plasmamembran NADH-oxidoreduktase (PMOR), dem Elektronenentransport durch die Plasmamembran und seiner Bedeutung für die Eiseaufnahme von Säugetierzellen.

Eisen ist essentiell für das Überleben von Zellen. Viele Proteine, die an der Eisenaufnahme beteiligt sind, sind in Krebszellen überexprimiert und Hemmen der Eisenaufnahne kann das Wachstum von Krebszellen stoppen. Extrazellkuläres Eisen im Körper ist entweder an Transferrin gebunden oder durch Zitrat komplexiert. Um in die Zelle aufgenommen werden zu können, muß Eisen (III) zunächst zu Eisen (II) reduziert werden. Die Elektronen für diese Reduktion kommen aus dem Zellinneren. Wir haben die zelluläre Eisenaufnahme von Eisen(III)zitrat (Fe3+ -Cit) im Detail untersucht und festgestellt, daß zur Reduktion und Aufnahme von Eisen Vitamin C nötig ist. Ascorbat (Asc, Vitamin C) wird von den Zellen exportiert und das oxidierte Dehydroascorbat (DHA) wird wieder aufgenommen. Im Zellinneren wird DHA zu Ascorbat reduziert und als solches wieder exportiert. Auf diese Weise werden die Elektronen zur Eisenreduktion von der Zelle ald Vitamin C zur Verfügung gestellt.

Ascorbat/DHA Pendeln und Eisenaufnahme in Säugetierzellen. Nicht an Transferrin gebundenes Eisen wird mittels Ascorbate-Pendeln aufgenommen, in dem extrazelluläres Ascorbat direkt mit Eisen reagiert und dabei DHA und Fe2+bildet. Dieses wird dann durch Eisen(II)-spezifische Transporter (wie DMT1 oder Zip14) aufgenommen. DHA wird von Glukosetransportern aufgenommen, in der Zelle zu Ascorbat reduziert, welches durch einen noch nicht identifizierten Ascorbat-Transporter (Anion channel) exportiert wird.

Zusammenarbeiten:  
  Prof Sangkot Mazurki, Institut Eijkman, Jakarta, Indonesien
  Prof Mike Berridge, Institut Malaghan, Wellington, Neuseeland
  Prof Vito De Pinto, Catania, Italien
  Prof Eduardo Muñoz, Córdoba Spanien,
  Prof Des Richardson, University of Sydney
  A/Prof Stephen Robinson, Dept Psychology, Monash University

Aktuelle Publikationen:

  1. Lane, D.J.R. and Lawen, A. (2009): Ascorbate and plasma membrane electron transport - enzymes vs. efflux. Free Rad. Biol. Med. 47, 485-495.
  2. Lane, D.J.R. and Lawen, A. (2009): Transplasma membrane electron transport comes in two flavors. Biofactors, in press.
  3. Lane, D.J.R. and Lawen, A. (2008): Non-transferrin iron reduction and uptake are regulated by transmembrane ascorbate cycling in K562 cells. J.Biol. Chem. 283, 12701-12708.
  4. Lane, D.J.R. and Lawen, A. (2008): A highly sensitive colorimetric microplate ferrocyanide assay applied to ascorbate-stimulated transplasma membrane ferricyanide reduction and mitochondrial succinate oxidation. Anal. Biochem. 373, 287-295.
  5. Lawen, A., Ly, J. D. Lane, D.J.R., Zarschler, K. Messina, A. and De Pinto, V. (2005): Voltage-dependent anion-selective channel 1 (VDAC1) - a mitochondrial protein, rediscovered as a novel enzyme in the plasma membrane. Invited review, Int. J. Biochem. Cell Biol. - Molecules in Focus 37, 277-282.
  6. Baker, M. A., Lane, D.J.R., Ly, J. D., De Pinto, V. and Lawen, A. (2004): Voltage dependent anion channel 1 is an NADH:ferricyanide reductase. J. Biol. Chem. 279, 4811-4819.
  7. De Pinto, V., Messina, A., Accardi, R., Aiello, R., Guarino, F., Tommasello, M., Tommasino, M., Tasca, G., Casadio, R., Benz, R., De Giorgi, F., Ichas, F., Baker, M. and Lawen, A. (2003) New functions of an old protein: the eukaryotic porin or voltage dependent anion selective channel (VDAC). Ital. J. Biochem. 52, 17-24.
  8. Malik, S. G., Vaillant, F. and Lawen, A. (2004): Plasma membrane NADH-oxidoreductase in cells carrying mitochondrial DNA G11778A mutation and in cells devoid of mitochondrial DNA (rho0). BioFactors 20, 189-198.
  9. Baker, M. A., Ly, J. D. and Lawen, A. (2004): Characterization of VDAC1 as a plasma membrane NADH-oxidoreductase. BioFactors 21,215-221.
  10. Macho, A., Sancho, R., Minassi, A., Appendino, G., Lawen, A. and Muñoz, E. (2003): Involvement of reactive oxygen species in capsaicinoid-induced apoptosis in transformed cells. Free Radical Res. 37, 611-619.
  11. Ly, J. D. and Lawen, A. (2003): Transplasma membrane electron transport: enzymes involved and biological function. Redox Report 8, 3-21.
  12. Baker, M. A. and Lawen, A. (2000): The function of the plasma membrane NADH-oxidoreductase system. A critical review of the structural and functional data. Antioxidants and Redox Signaling, Antioxid. Redox Signal. 2, 197-212.
  13. Lawen, A., Baker, M. A. and Malik, S. (1998): Apoptosis and redox homeostasis - On a possible mechanism of action of Bcl-2. Protoplasma 205, 10-20.
  14. Vaillant, F., Larm, J. A., McMullen, G.L., Wolvetang, E.J. and Lawen, A. (1996): Effectors of the mammalian plasma membrane NADH-oxidoreductase system. Ubiquinone analogues as potent stimulators. J. Bioenerg. Biomembr. 28, 531-540.
  15. Wolvetang, E. J., Larm, J. A., Moutsoulas, P. and Lawen, A. (1996): Apoptosis induced by inhibitors of the plasma membrane NADH-oxidase involves Bcl-2 and calcineurin. Cell Growth & Differ. 7, 1315-1325.
  16. Larm, J. A., Vaillant, F., Linnane, A. W. and Lawen, A. (1994): Up-regulation of the plasma membrane oxidoreductase as a prerequisite for the viability of human Namalwa rhoo cells. J. Biol. Chem. 269, 30097-30100.

Zur Zeit nicht fortgeführte ehemalige Projekte

Wir haben das System der Induktion von Apoptose durch Didemnin B in HL60-Zellen benutzt, um einige der Mindestanforderungen fürdie Induktion der Apoptose zu analysieren. Vor allem waren wir an der Rolle der Mitochondrien (mitochondriales Membranenpotential [ΔΨ m], permeability transition pore) der Caspasen und der Bcl-2 Proteinfamilie in unserem System interessiert.

Aktuelle Publikationen:

  1. Berridge, M. V., Herst, P. M. and Lawen, A. (2009): Targeting mitochondrial permeability in cancer drug development. Mol. Nutr. Food Res. 53, 76-86.
  2. Lawen, A. (2007): Another piece of the puzzle of apoptotic cytochrome c release. Mol. Microbiol. 66, 553-556.
  3. Ralph, S. J., Low, P., Dong, L, Lawen, A. and Neuzil, J. (2006): Mitocans: mitochondria targeted anti-cancer drugs as improved therapies and related patents. Recent Patents Anti-Canc. Drug Disc. 1, 327-346.
  4. Lawen, A. (2003): Apoptosis - an introduction. BioEssays 25, 888-896.
  5. Ly, J. D., Grubb, D.R. and Lawen, A. (2003): The mitochondrial membrane potential (Delta Psim) in apoptosis; an update. Apoptosis 8, 115-128.
  6. Baker, M. A., Grubb, D. R. and Lawen, A. (2002): Didemnin B induces apoptosis in proliferating but not resting peripheral blood mononuclear cells. Apoptosis 7, 407-412.
  7. Grubb, D. R., Ly, J. D., Vaillant, F., Johnson, K.L. and Lawen, A. (2001): Mitochondrial cytochrome c release is caspase-dependent and does not involve mitochondrial permeability transition in didemnin B-induced apoptosis. Oncogene 20, 4085-4094.
  8. Johnson, K.L. and Lawen, A. (1999): Rapamycin inhibits didemnin B-induced apoptosis in human HL-60 cells: evidence for a possible involvement of FKBP-25. Immunol. Cell Biol. 77, 242-248.
  9. Johnson, K.L., Grubb, D. R. and Lawen, A. (1999): Unspecific activation of caspases during the induction of apoptosis by didemnin B in human cell lines. J. Cell. Biochem. 72, 269-278.
  10. Johnson, K. L., Vaillant, F. and Lawen, A. (1996): Protein tyrosine kinase inhibitors prevent didemnin B-induced apoptosis in HL-60 cells. FEBS Lett. 383, 1-5.
  11. Grubb, D., Wolvetang, E.J. and Lawen, A. (1995): Didemnin B induces cell death by apoptosis. The fastest induction of apoptosis ever described. Biochem. Biophys. Res. Commun. 215, 1130- 1136.

Während meiner Zeit in Berlin, habe ich intensiv an der Biosynthese des wichtigen Immunosuppressivums Cyclosporin A gearbeitet. I konnte zeigen, daß dieses cyclische Peptid durch das größte bekannte Multienzym (Cyclosporinsynthetase, 1,7 MDa) synthetisiert wird, das nicht aus Untereinheiten besteht. Ein Ziel meiner Arbeit war die Nutzung des Enzyms für die Synthese von neuen Cyclosporin A Analogen, die für andere Indikationen als die Immunosuppression verwendbarer sind. Diese Arbeit wurde in enger Zusammenarbeit mit Sandoz Pharma Ltd., Basel (nun Novartis) in dder Schweiz durchgeführt.

Aktuelle Publikationen:

  1. Velkov, T. and Lawen, A. (2003): Mapping and molecular modeling of S-adenosyl-L-methionine binding site in N-methyltransferase domains of the multifunctional polypeptide cyclosporin synthetase. J. Biol. Chem. 278, 1137-1148..
  2. Velkov, T. and Lawen, A. (2003): Nonribosomal peptide synthetases as technological platforms for the synthesis of highly modified peptide bioeffectors - cyclosporin synthetase as a complex example. Biotechnol. Annu. Rev. 9, (in press).
  3. Velkov, T. and Lawen, A. (2003): Photoaffinity labeling of the N-methyltransferase domains of cyclosporin synthetase. Photochem. Photobiol. 77, 129-137
  4. Lawen, A. (1996): Biosynthesis and mechanism of action of cyclosporins. Prog. Med. Chem. 33 chapter 2, 53-97.
  5. Dittmann, J., Vaillant, F., Kleinkauf, H. and Lawen, A. (1996): Reversible denaturation of cyclosporin synthetase by urea. FEBS Lett. 380, 157-160.
  6. Traber, R., Kobel, H., Loosli, H.-R., Senn, H., Rosenwirth, B. and Lawen, A. (1994): [MeIle4]Cyclosporin, a novel natural cyclosporin with anti-HIV activity: Structure elucidation and biosynthesis. Antivir. Chem. Chemother.5, 331-339.
  7. Dittmann, J., Wenger, R. M., Kleinkauf, H. and Lawen, A. (1994): Mechanism of biosynthesis of cyclosporin A: Evidence for synthesis via a single linear undecapeptide precursor. J. Biol. Chem. 269, 2841-2846.
  
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